Năm 1952, Duy Khánh đoạt giải nhất cuộc thi tuyển lựa ca sĩ của đài Pháp Á tại Huế. Sau đó ông chuyển vào Sài Gòn để theo đuổi nghề ca hát với nghệ danh Hoàng Thanh. Thời kỳ này tên tuổi của ông gắn liền với những bài có âm hưởng dân ca và "dân ca mới" của Phạm Duy: "Vợ Chồng Quê", "Ngày Trở Về"... Ông đổi nghệ danh thành Duy Khánh và bắt đầu hát các ca khúc nhạc vàng. Ông bắt đầu viết nhạc từ năm 1959 và có hơn 30 ca khúc đặc sắc. Năm 1988 ông sang Mỹ và hát cho các trung tâm Làng Văn, Asia và Trường Sơn cho đến cuối đời.